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雷晓光課題組发现通过新机制靶向p53通路的抗肿瘤天然产物候选药物分子

  TP53作爲最著名的抑癌基因之一,其編碼的p53蛋白控制着一个广泛而灵活的生物網絡,并承担着基因组守护者的角色。TP53基因的缺失或突變與各種癌症的形成、發展有著至關重要的聯系。正是由于p53蛋白在控制腫瘤中所具有的重要作用,不論是醫藥企業還是科研界都在積極地開發靶向p53生物通路的抗腫瘤候選藥物。

  近日,雷晓光課題組在《Angewandte Chemie International Edition》期刊上發表了題爲“Biomimetic synthesis of rhytidenone A and elucidation of mode of action of the cytotoxic rhytidenone F”的研究論文,利用仿生合成策略首次合成了天然産物rhytidenones家族中化學結構最爲複雜的rhytidenone A分子,并且运用化學生物學手段进一步阐明了该家族中抗肿瘤活性最强的rhytidenone F的靶點蛋白及生物作用機制。該研究發現:rhytidenone F通過共價作用于蛋白酶體激活因子PA28γCys92位點,從而阻礙了p53蛋白的有效降解,進一步導致p53蛋白在細胞內積累,最終激活Fas信號通路並引起腫瘤細胞凋亡。該工作揭示了天然産物rhytidenone F作爲第一個被發現的PA28γ小分子抑制劑,有望成爲靶向p53信號通路的新一代抗腫瘤候選藥物分子;同時,該分子也可以作爲化學探針,幫助進一步研究p53蛋白降解途径的新的生物机制。 雷晓光課題組目前正在进一步将积极推进该候选药物分子的转化医学研究和临床前抗肿瘤药物开发。

圖1. Rhydidenone A的仿生合成與rhydidenone F的抗腫瘤生物學機制。

  雷晓光課題組的博士生岳宗伟和博士後林晓骏博士为该论文的共同第一作者,雷晓光教授为通讯作者。此外,博士生陈凯骐,泰国籍博士後Ittipon Siridechakorn博士,和泰國朱拉隆功大學Khanitha Pudhom教授也为该工作做出了重要贡献。该工作主要得到科技部重点研发计划、国家自然科学基金、北京市卓越青年科学家项目,以及北大清华生命科学联合研究中心的资助。林晓骏博士得到了北京大学博雅博士後计划的资助。

  原文链接:https://doi.org/10.1002/anie.201914257

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